未來,藥劑篩選將向智能化、準確化、綠色化方向發展。人工智能(AI)技術將深度融入篩選流程,例如通過深度學習預測分子與靶點的結合模式,加速虛擬篩選;利用生成對抗網絡(GAN)設計全新分子結構,擴展化合物庫多樣性。此外,類organ和organ芯片技術的興起,使篩選模型更接近人體生理環境,提升結果可靠性。例如,基于患者來源的類organ進行個性化藥物篩選,可顯著提高ancer醫療成功率。同時,綠色化學理念的推廣促使篩選實驗采用更環保的溶劑(如離子液體)和檢測方法(如無標記生物傳感器),減少對環境的影響。隨著技術的進步,藥劑篩選將更高效、更準確地推動藥物研發,為全球健康挑戰(如耐藥性、神經退行性疾病)提供創新解決方案,并重塑制藥行業的競爭格局。什么是高內在藥物篩選?新藥發現及篩選平臺
在藥物研發的漫漫長路中,環特藥物篩選宛如一座明亮的燈塔,為行業指引著高效精細的新方向。傳統藥物篩選方法往往面臨周期長、成本高、成功率低等諸多難題,而環特藥物篩選憑借其獨特的優勢脫穎而出。環特以斑馬魚為模式生物構建篩選體系,斑馬魚具有繁殖能力強、胚胎透明、基因與人類高度同源等特點。這使得科研人員能夠在短時間內對大量化合物進行篩選,很大縮短了篩選周期。例如,在篩選抗tumor藥物時,利用斑馬魚tumor模型,可快速觀察化合物對tumor生長的抑制作用,相比傳統動物模型,效率提升數倍。同時,精細的篩選機制能夠減少不必要的實驗浪費,降低研發成本,讓有限的資源集中在更有潛力的藥物分子上,為新藥研發注入強大動力。新藥發現及篩選平臺高通量藥物篩選的意義。
藥物組合篩選面臨三大關鍵挑戰:一是組合空間性增長(如100種藥物的兩兩組合達4950種,三三組合達161700種),導致實驗成本與周期難以承受;二是藥代動力學(PK)與藥效動力學(PD)的復雜性,不同藥物吸收、分布、代謝及排泄的差異可能削弱體內協同效應;三是臨床轉化率低,只約10%的體外協同組合能在體內驗證有效。針對這些挑戰,優化策略包括:1)采用智能算法(如機器學習、深度學習)預測潛在協同組合,縮小實驗范圍。例如,基于藥物化學結構、靶點信息及疾病基因組數據構建預測模型,可優先篩選高概率協同組合;2)開發微流控芯片或器官芯片技術,模擬體內動態環境,實時監測藥物組合的PK/PD過程,提高體外-體內相關性;3)建立多階段篩選流程,先通過高通量細胞實驗快速篩選,再利用類organ或動物模型驗證,進行臨床試驗,逐步淘汰無效組合,降低研發風險。
體外篩選是耐藥株研究的基礎手段,主要包括藥物濃度梯度法、間歇給藥法和自適應進化法。濃度梯度法通過將病原體暴露于遞增藥物濃度中,篩選存活株并測定小抑菌濃度(MIC)。例如,在耐藥菌篩選中,將大腸桿菌置于含亞抑制濃度頭孢曲松的培養基中,每48小時轉接至更高濃度,持續30天后獲得MIC提升16倍的耐藥株。技術優化方面,微流控芯片結合熒光標記技術可實現單細胞水平的耐藥株動態監測。例如,通過微流控裝置捕獲單個腫瘤細胞,實時觀察其對吉非替尼的響應,發現EGFRT790M突變株在藥物處理后存活率高于野生型。此外,CRISPR/Cas9基因編輯技術可定向構建耐藥相關基因突變株,加速機制解析。例如,在慢性髓系白血病細胞中敲入BCR-ABLT315I突變,模擬伊馬替尼耐藥表型,為第二代酪氨酸激酶抑制劑研發提供模型。針對新藥研發高通量篩選1小時究竟能篩選多少樣品?
藥物組合篩選的技術路徑涵蓋從高通量篩選到機制驗證的全鏈條。首先,基于疾病模型(如細胞系、類organ或動物模型)構建藥物庫,包含已上市藥物、天然化合物及靶向分子等,通過自動化平臺(如機器人液體處理系統)實現藥物組合的快速配制與劑量梯度設置。例如,在抗tumor組合篩選中,可采用96孔板或384孔板,將化療藥(如紫杉醇)與靶向藥(如EGFR抑制劑)按不同比例混合,通過細胞活力檢測(如CCK-8法)或凋亡標記物(如AnnexinV/PI雙染)評估協同效應。關鍵實驗設計需考慮“劑量-效應矩陣”,即固定一種藥物濃度,梯度變化另一種藥物濃度,生成協同指數(如CI值)熱圖,精細定位比較好協同劑量組合。此外,需設置單藥對照組與陰性對照組,排除非特異性相互作用干擾。對于復雜疾病(如神經退行性疾病),還需結合3D細胞模型或斑馬魚模型,模擬體內微環境,提高篩選結果的生理相關性。高通量篩選的不同使用場景有哪些?抗體類藥物篩選
以自動化分離技能進行篩選,攻克天然藥物成分提取難題。新藥發現及篩選平臺
在現代醫學與藥學領域,藥物組合篩選具有至關重要的地位。單一藥物醫療往往存在局限性,難以完全攻克復雜疾病,如ancer、神經退行性疾病等。這些疾病的發生和發展涉及多個生物分子、信號通路和細胞機制,單一藥物只能作用于某一靶點,無法實現多方面醫療。而藥物組合通過協同作用,可同時作用于疾病的多個環節,增強療效、降低耐藥性的產生。例如,在ancer醫療中,傳統化療藥物與靶向藥物的組合使用,能夠在殺傷腫瘤細胞的同時,抑制tumor血管生成,顯著提高患者的生存率和生活質量。隨著基因組學、蛋白質組學等生命科學技術的快速發展,疾病相關靶點不斷被發現,為藥物組合篩選提供了更多潛在的作用位點,也使得藥物組合篩選成為藥物研發的重要方向。然而,藥物組合的數量龐大,如何高效篩選出具有協同作用的藥物組合,成為科研人員面臨的重要挑戰。新藥發現及篩選平臺